Cơ chế bệnh sinh tiềm ẩn giữa ung thư và đột quỵ

Một số cơ chế liên quan đến ung thư có thể góp phần vào mối liên quan giữa bệnh ung thư đang hoạt động và đột quỵ. Những bất thường trong hệ thống đông máu thường được coi là một trong những yếu tố chính làm tăng nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết, cũng như huyết khối tĩnh mạch não (Cerebral venous thrombosis – CVT).

- Xạ trị có thể gây ra bệnh lý mạch máu ở các mạch máu trong và ngoài sọ do tình trạng viêm và xơ vữa động mạch tăng nhanh, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị ung thư vùng đầu và cổ.

- Đột quỵ có thể xảy ra do sự chèn ép cơ học lên các mạch máu lớn ở đầu hoặc cổ do khối u xâm lấn và lan rộng. Các khối u não nguyên phát và di căn não có thể gây xuất huyết nội sọ do chảy máu trong u, vỡ mạch máu màng cứng do di căn màng cứng hoặc xâm lấn tĩnh mạch do khối u.

- Những bất thường trong hệ thống đông máu được quan sát thấy ở bệnh nhân ung thư do chính bệnh ung thư hoặc do biến chứng của hóa trị hoặc phẫu thuật. Kết quả là nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết cũng như CVT đều tăng lên. Các tế bào khối u giải phóng các chất gây đông máu khối u, chẳng hạn như Yếu tố X, các cytokine gây viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u alpha, và interleukin 1 và 2 giúp tăng cường huyết khối, viêm, tăng sinh tế bào và co mạch. Đông máu nội mạch lan tỏa được đặc trưng bởi nồng độ D-dimer tăng, thời gian prothrombin kéo dài và nồng độ fibrinogen và tiểu cầu thấp có thể dẫn đến cả biến cố mạch máu não do thiếu máu cục bộ và xuất huyết.

(d) Tăng đông máu do ung thư có liên quan đến tắc mạch nghịch lý và viêm nội tâm mạc huyết khối không do vi khuẩn, trong đó các mảng bám vô trùng ở van tim có thể dẫn đến tắc mạch ở phần xa và đột quỵ. Những mảng fibrin-tiểu cầu này hầu như luôn nằm ở van tim bên trái. Hơn nữa, nhiễm trùng thứ phát do suy giảm miễn dịch có thể gây viêm nội tâm mạc và chứng phình động mạch nấm, làm tăng nguy cơ đột quỵ do xuất huyết và thiếu máu cục bộ).

Nguy cơ tái phát đột quỵ là cao nhất ngay sau khi chẩn đoán ung thư khi ung thư đang hoạt động mạnh và liên quan đến nguy cơ rối loạn đông máu cao, cùng với những rủi ro bổ sung nêu trên khi việc điều trị ung thư đang được áp dụng. Nguy cơ sau đó sẽ giảm trong vài năm nếu ung thư được kiểm soát và sau đó lại tăng nguy cơ đột quỵ do ảnh hưởng lâu dài của các phương pháp điều trị ung thư, chủ yếu là do bệnh lý mạch máu do phóng xạ hoặc có thể tái phát ung thư.

Các đặc điểm trên lâm sàng và cận lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng

Mặc dù nhiều bệnh nhân mắc bệnh ung thư và đột quỵ có bệnh tiến triển với di căn đã biết, nhưng bệnh nhân mắc bệnh ung thư giai đoạn đầu cũng có thể bị đột quỵ. Ngoài ra, đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính (acute ischemic stroke – AIS) thậm chí có thể là biểu hiện ban đầu của bệnh ung thư. Các triệu chứng và dấu hiệu chung có thể chỉ ra bệnh ung thư tiềm ẩn là: Giảm cân không chủ ý, mệt mỏi, chảy máu bất thường, các khối u và nốt mới xuất hiện, ho dai dẳng, có máu trong đờm, nhiệt độ cơ thể dưới mức sốt hoặc sốt. Sự hiện diện của những triệu chứng và dấu hiệu này sẽ cảnh báo bác sĩ về khả năng mắc bệnh ung thư ở bất kỳ bệnh nhân nào.

Các dấu hiệu và triệu chứng có thể chỉ ra bệnh ung thư đồng thời ở bệnh nhân mắc AIS:

Lâm sàng:

– Tuổi lớn hơn 65 năm.

– Giảm cân.

– Tiền sử hút thuốc.

– Giảm sốt/sốt.

– Xuất hiện huyết khối tĩnh mạch.

– Đờm có máu.

– Thiếu các yếu tố nguy cơ AIS truyền thống (tiểu đường, tăng cholesterol máu).

-Loại phụ đột quỵ do mật mã.

Cận lâm sàng:

– D-dimer ↑

– Fibrinogen ↑

– CRP ↑

– Huyết sắc tố ↓

– Albumin ↓

Hình ảnh:

– Nhồi máu nhiều vùng trên chuỗi MRI-DWI.

– Không có dấu hiệu mạch đặc do mô học cục máu đông khác nhau.

Một số nghiên cứu báo cáo tuổi trẻ hơn một chút ở những bệnh nhân mắc AIS và ung thư đang hoạt động so với những bệnh nhân AIS không được chẩn đoán ung thư, mặc dù điều ngược lại đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu khác. Ngoài ra, họ còn bị đột quỵ nặng hơn [thang điểm đột quỵ của Viện Y tế Quốc gia (NIHSS) cao hơn] khi nhập viện và thường xuyên bị nhồi máu nhiều lần hơn so với bệnh nhân AIS không được chẩn đoán ung thư (26–50% so với 5,2–10%). Bệnh nhân AIS bị ung thư có nhiều khả năng bị suy giảm thần kinh sớm và tử vong tại bệnh viện hơn những bệnh nhân không được chẩn đoán ung thư. Trong một nghiên cứu, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện lên tới 21,9% ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư đang hoạt động và đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Tỷ lệ hẹp động mạch cảnh cao hơn đã được tìm thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị nhắm vào đầu và cổ.

Đặc điểm cận lâm sàng

Một số nghiên cứu đã báo cáo các sản phẩm thoái hóa D-dimer và fibrin tăng cao ở bệnh nhân mắc AIS và ung thư đang hoạt động. Gou và cộng sự đã kiểm tra xem mức độ D-dimer có thể dự đoán ung thư ở bệnh nhân mắc AIS hay không. Phạm vi bình thường trong nghiên cứu đó là D-dimer dưới 0,55 mg/l. Khoảng 2/3 số bệnh nhân bị ung thư đang hoạt động có D-dimer lớn hơn 1,55 mg/l, so với chỉ 8% số bệnh nhân không bị ung thư đang hoạt động. Khi D-dimer lớn hơn hoặc bằng 0,55 mg/l được sử dụng làm mức ngưỡng, xét nghiệm có độ nhạy khá cao (80%) nhưng độ đặc hiệu không đủ đối với đột quỵ liên quan đến ung thư (67%). Khi bao gồm cả D-dimer lớn hơn hoặc bằng 0,55 mg/l và nhồi máu nhiều vùng trên nghiên cứu hình ảnh, độ đặc hiệu cho đột quỵ liên quan đến ung thư đã tăng lên 99,7%. Tuy nhiên, độ nhạy thấp, chỉ ở mức 24,5%. Khi sử dụng D-dimer lớn hơn hoặc bằng 5,5 mg/l làm giá trị ngưỡng, xét nghiệm mang lại độ đặc hiệu cao (99,6%) bất kể có xuất hiện nhồi máu đa vùng hay không. Các tác giả kết luận rằng D-dimer cực cao hoặc sự kết hợp giữa D-dimer cao và nhồi máu đa vùng có thể được sử dụng để phát hiện bệnh ác tính ở bệnh nhân mắc AIS. Ngoại trừ các sản phẩm thoái hóa D-dimer và fibrin tăng cao, bệnh nhân ung thư đang hoạt động có thể có mức CRP cao hơn và mức cholesterol và Hgb thấp hơn.

Lee và cộng sự đã chứng minh rằng bệnh nhân đột quỵ không bị ung thư đang hoạt động có nồng độ CRP trung bình là 5 mg/l khi nhập viện, so với 9 mg/l ở bệnh nhân đang bị ung thư. Đồng ý với nghiên cứu đó, Cocho và cộng sự cho thấy kết quả tương tự với nồng độ CRP trung bình là 18 mg/l ở những bệnh nhân có khối u ác tính tiềm ẩn kèm theo đột quỵ so với 5 mg/l ở những bệnh nhân đột quỵ không có ung thư tiềm ẩn. Họ cũng báo cáo mức độ fibrinogen cao hơn ở những bệnh nhân bị ung thư tiềm ẩn. Các tác giả gợi ý rằng những bệnh nhân có AIS và CRP lớn hơn 20 mg/l hoặc fibrinogen lớn hơn 600 mg/dl nên được kiểm tra bệnh ác tính tiềm ẩn, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguyên nhân đột quỵ không xác định được.

Đặc điểm hình ảnh

Các nghiên cứu gợi ý rằng những phát hiện cụ thể về [sự phân tán tắc mạch của các tổn thương hình ảnh khuếch tán (DWI) ở nhiều vùng cung cấp mạch máu và ở các giai đoạn khác nhau] trên DWI trên MRI có thể chỉ ra bệnh ung thư tiềm ẩn ở một số bệnh nhân đột quỵ, vì nhồi máu não cấp tính nhiều lần trên nghiên cứu hình ảnh phổ biến hơn ở những bệnh nhân bị đột quỵ liên quan đến ung thư. Trong một nghiên cứu hồi cứu, so sánh bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ có bệnh ác tính tiềm ẩn với bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ có rung nhĩ là nguyên nhân, tuần hoàn trước hai bên và nhồi máu tuần hoàn sau trên chuỗi MRI-DWI, được gọi là ‘Dấu hiệu ba lãnh thổ’, gợi ý khá lớn về nguyên nhân bệnh ác tính.

Thành phần cục máu đông ở bệnh nhân ung thư đã được chứng minh là khác nhau, có tỷ lệ tiểu cầu/fibrin cao hơn so với cục máu đông ở bệnh nhân không bị ung thư. Điều này có thể làm thay đổi độ đậm đặc của cục máu đông trong chụp cắt lớp vi tính (CT) dẫn đến không có dấu hiệu mạch máu dày đặc dấu hiệu.

Tiên lượng ở bệnh nhân vừa ung thư vừa đột quỵ

Tỷ lệ tử vong

Tiên lượng thường kém ở những người mắc bệnh ung thư đang hoạt động đồng thời và đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính (acute ischemic stroke – AIS), với mức độ nghiêm trọng của đột quỵ tăng, suy thoái thần kinh sớm và nguy cơ tử vong khi nhập viện tăng gấp 3 lần. Mức độ nghiêm trọng của đột quỵ, ung thư đang hoạt động, di căn, cơ chế mã hóa, tiểu đường, D-dimer tăng cao và CRP là những yếu tố dự báo tỷ lệ tử vong trong đột quỵ liên quan đến ung thư. Nguy cơ tử vong tích lũy trong thời gian theo dõi 16 năm trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư cao hơn gấp ba lần so với những bệnh nhân không bị ung thư kiểm soát đột quỵ. Các loại ung thư liên quan chặt chẽ nhất đến tử vong là khối u ác tính và ung thư phổi hoặc các loại ung thư đường hô hấp khác. Một số nghiên cứu đã báo cáo kết quả ngắn hạn thuận lợi ở bệnh nhân AIS bị ung thư đồng thời, nhưng kết quả chức năng lâu dài và khả năng sống sót lại giảm. Hơn nữa, khả năng sống sót ngắn hạn và dài hạn phụ thuộc vào loại ung thư, nghĩa là liệu ung thư có được xác định là đang hoạt động hay không và có di căn hay không.

Tiên lượng của Xuất huyết nội sọ (Intracerebral hemorrhage – ICH) ở bệnh nhân ung thư nói chung là kém với tỷ lệ tử vong trong 30 ngày lên tới 31% và thời gian sống sót trung bình là 3 tháng. Tuy nhiên, liệu tiên lượng về ICH ở bệnh nhân ung thư có xấu hơn ở nhóm bệnh nhân ICH không ung thư hay không vẫn còn là vấn đề tranh luận. Các nghiên cứu trước đây cho thấy không có sự khác biệt ở bệnh nhân ICH có và không có ung thư về tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, kết quả ngắn hạn và dài hạn cũng như tỷ lệ bệnh nhân có kết quả chức năng thuận lợi trong khoảng thời gian 12 tháng sau ICH. Một lý do có thể khiến chẩn đoán ung thư bổ sung không ảnh hưởng đến tiên lượng lâu dài sau ICH có thể là tầm quan trọng của mức độ nghiêm trọng của tình trạng chảy máu. Ngược lại, các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong cao hơn và tỷ lệ xuất viện thuận lợi thấp hơn ở bệnh nhân ICH bị ung thư. Bệnh nhân có khối u tạo máu có tỷ lệ tử vong cao nhất khi nhập viện và phù hợp với điều này, bệnh đông máu là nguyên nhân của ICH cho thấy tỷ lệ sống sót ngắn nhất. Một tỷ lệ cao rối loạn đông máu đã được báo cáo ở những bệnh nhân có khối u huyết học. Ngoài ra, bệnh nhân có khối u di căn có kết quả xấu hơn với tỷ lệ tử vong tăng gấp đôi so với bệnh nhân ICH không bị ung thư trong một nghiên cứu khác. Suy giảm ý thức, không có khối u não nguyên phát, xuất huyết nhiều ổ, não úng thủy, điều trị thuốc để tăng áp lực nội sọ (intracranial pressure – ICP) và không được phẫu thuật thông não thất là những yếu tố dự báo quan trọng tăng tỷ lệ tử vong trong 30 ngày ở những bệnh nhân có ICH và ung thư.

Kết quả chức năng của đột quỵ ở những người sống sót

Theo một số nghiên cứu, kết quả ngắn hạn có thể thuận lợi ở những bệnh nhân ung thư bị đột quỵ, báo cáo 44% bệnh nhân có Thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) 0–2 khi xuất viện. Trong một nghiên cứu đoàn hệ bao gồm 263 bệnh nhân bị ung thư đang hoạt động và đột quỵ, điểm mRS trung bình khi xuất viện là 3 (phạm vi liên vùng  = 2–5). Ngược lại, một nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ chênh lệch tăng đáng kể về sự phụ thuộc chức năng ở bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiềm ẩn khi xuất viện và theo dõi 3 tháng so với bệnh nhân không bị ung thư.

Tiên lượng dài hạn

Bệnh nhân bị ung thư đang hoạt động có nhiều khả năng bị đột quỵ tái phát hơn so với bệnh nhân đột quỵ không được chẩn đoán ung thư. Trong một nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu, đột quỵ tái phát trong vòng 1 năm sau cơn đột quỵ được ghi nhận ở 28% bệnh nhân mắc bệnh ung thư, so với 13% bệnh nhân đối chứng không bị ung thư. Những người sống sót sau ung thư ở trẻ em có tỷ lệ đột quỵ và tái phát đột quỵ lâu dài cao.

Trong một nghiên cứu, tỷ lệ tích lũy trong 10 năm là 21% và ở những bệnh nhân được điều trị bằng bức xạ sọ tỷ lệ tích lũy trong 10 năm là 33%. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại một trung tâm ung thư đã điều tra tỷ lệ các biến cố huyết khối tái phát sau AIS ở bệnh nhân ung thư đang hoạt động. Trong đoàn hệ này, 31% bệnh nhân được chẩn đoán mắc biến cố thuyên tắc huyết khối tái phát sau 3 tháng, bao gồm 13% mắc AIS tái phát, cao hơn gần gấp ba lần so với tỷ lệ đột quỵ tái phát trong dân số đột quỵ nói chung. Mô học ung thư biểu mô tuyến dự đoán thuyên tắc huyết khối tái phát. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát tăng lên có thể không phổ biến vì một nghiên cứu với những bệnh nhân ung thư trẻ tuổi từ 15–49 tuổi không thể xác nhận tỷ lệ tái phát tăng lên.

Bác sĩ Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)